Ce projet a bénéficié du soutien du Prix Henry Rousset, grâce au legs de M. Rousset. Découvrez son histoire.
Investigateur principal : Pr Franck Schürhoff
Laboratoire : IMRB - Institut Mondor de recherche biomédicale (Unité Inserm U955), Equipe 15 : Psychiatrie Génétique (Dir : Pr. Marion Leboyer)
Projet retenu : «Génétique de la schizophrénie : identification de variants rares d’un gène dans une cohorte évaluée dans les Centres Experts de la Fondation FondaMental»
L’objectif du projet : à la recherche de variations génétiques rares dans la schizophrénie
L’objectif de cette étude est de rechercher des variations rares chez les patients souffrant de schizophrénie qui sont évalués dans les Centres Experts schizophrénie afin de déterminer la prévalence des mutations codantes dans des gènes qui auront été identifiés au cours d’analyses précédentes. L’identification et l’étude de ces mutations sont d’autant plus importantes qu’elles pourraient permettre une meilleure compréhension de l’étiologie de la maladie, et amener à une prise en charge des patients basée sur une médecine plus personnalisée.
Mieux comprendre la susceptibilité à la schizophrénie
Les nombreuses études de liaison menées pour rechercher des variations génétiques avec des effets majeurs n’ont pas permis, à ce jour, d’identifier de régions génomiques clairement associées à la schizophrénie. Selon l’hypothèse de « common variants for common diseases », des variations génétiques fréquentes dont l’effet sur la maladie serait mineur pourraient expliquer la vulnérabilité des maladies fréquentes (Risch et Merikangas, 1996).
Le succès actuel des études d’association sur l’ensemble du génome (GWAS pour genome wide association studies) est basé sur cette hypothèse de « common variants for common diseases », même si la taille des échantillons pourrait ne pas être suffisante pour détecter les variations individuelles rares à effet mineur (Risch et Merikangas, 1996 ; Iles, 2008).
Dans ce projet, nous proposons de rechercher des variations génomiques rares qui contribueraient à la susceptibilité à la schizophrénie. Ce mécanisme impliquerait un effet cumulatif de plusieurs mutations légèrement délétères à effet pléiotrope qui seraient sous sélection négative, mais seraient encore présentes dans le pool génétique, car d’origine relativement récente (Uher, 2009 ; Keller et Miller, 2006).
Nous commencerons notre projet par l’analyse d’un gène CADPS codant pour une protéine qui joue un rôle dans la libération des catécholamines (Speidel et al. 2005). Suite à une analyse de liaison sur l’ensemble du génome (Etain et al. 2006), nous avons identifié plusieurs mutations prédisant des changements dans la séquence protéique de CADPS chez des patients présentant un trouble bipolaire. Ces résultats concordent avec de récents travaux, dont ceux du Pr Schürhoff, montrant l’implication de SNAP25, un partenaire direct de CADPS, dans les formes à début précoce de trouble bipolaire et dans la schizophrénie (Fatemi et al., 2001 ; Thomson et al., 2003 ; Etain et al. 2010 ; Fanous et al. 2010). Par ailleurs, CADPS interagit directement avec le récepteur à la dopamine DRD2, seule cible efficace des antipsychotiques. Enfin, une étude récente a montré une élévation du niveau d’expression de CADPS2, orthologue de CADPS, dans le cerveau de patients avec une schizophrénie (Hattori et al., 2011). Pour toutes ces raisons, CADPS est un très bon gène candidat pour la schizophrénie.
